Проект "Геном человека" - (реферат)

Дата добавления: март 2006г.

    Реферат по Биологии
    По теме: “Программа “Геном человека”
    Терёхин Василий 10 “Б”

Программа “Геном человека”… Что это? .. Рекламный трюк? Название фантастического фильма? А, может быть, новый журнал…

Чтобы разобраться, что такое программа “Геном человека”я провёл исследование, результаты которого изложены в этом реферате. Перед собой я ставил следующие вопросы:

    Что такое Геном и программа “Геном человека”.

Какие методики применялись для выполнения этой программы и как она проходила. Результаты этой программы (фактические и открывшиеся перспективы). Какова ценность этого проекта для людей.

    Ну что ж приступим…
    Что такое геном и Программа “Геном человека”?

Молекулярную основу генома человека составляет молекула ДНК  — знаменитая “нить жизни”, двуспиральная модель структуры, которой была гениально предсказана и обоснована в работе нобелевских лауреатов Джеймса Уотсона и Фрэнсиса Крика еще в 1953 году. Спираль состоит из 4-х пар оснований (нуклеотидов); двух пуринов (аденин, гуанин) и двух пиримидинов (тимин и цитозин), соединенных между собой через дезоксирибозу и остатки фосфорной кислоты в длинную нить. Две нити соединяются между собой посредством водородных связей своих нуклеотидов, причем так, что аденин всегда соединен с тимином, а гуанин  —с цитозином. В дальнейшем оказалось, что именно в чередовании пар оснований в ДНК и заложен генетический код для каждой из 20 аминокислот, причем этот код оказался трехбуквенным, то есть каждойаминокислотесоответствует свои три нуклеотида, свой триплет. Было так же установлено, что в каждой клетке человека длина молекулы ДНК около 1, 5–2 м, а число нуклеотидов, составляющих эту уникальную “нить жизни”достигает 3. 3 миллиарда. Фрагменты этой нити и составляют то, что называется генами, то есть кодирующими участками генома, определяющими структуру всех белков организма. Естественно, поэтому точное данные о структуре генома человеке, т. е. о первичной последовательности его нуклеотидов, равно как и данные обо всех генах человека давно привлекали и привлекают самое пристальное внимание ученых-биологов.

Уже в 1988 г. крупные средства на изучение генома в США были выделены Министерством энергетики. В 1990 активным инициатором и пропагандистом программы Геном человека стал знаменитый Джеймс Уотсон, а главным распорядителем финансов  —Национальный Институт Здравоохранения США, в составе которого в 1995 году появился Национальный Институт Генома Человека, который возглавил Фрэнсис Коллинз. В этом же году он стал и руководителем Международной программы Геном Человека, к которой присоединились ведущие молекулярные лаборатории Великобритании, Франции, Германии, Японии и России. Решающая роль в становлении и развитии одноименной отечественной подпрограммы принадлежит выдающемуся ученому академику А.  А.  Баеву.

    Сиквенс генома человека.

Первичная структура молекулы ДНК генома человека анализируется с помощью секвенирования, т. е. методов, позволяющих определить точное взаиморасположение пар нуклеотидов в спирали ДНК. Поражают темпы работ по секвенированию генома человека. Еще в 1995 г. стоимость одного шага (определение положения одной пары оснований в цепочке ДНК) оценивали в 1$ и, соответственно, всю программу 3 триллиона долларов, то уже в 1998 г. , благодаря техническим усовершенствованиям, цена шага составила 50 центов, а к началу 2000 года, благодаря широкой автоматизации и микрокапиллярной технологии, она снизилась до 25 центов! В США и Великобритании были разработаны и внедрены гигантские автоматические фабрики по секвенированию генома  —геномотроны, обладающие скоростью секвенирования несколько миллионов нуклеотидов в неделю. В настоящее время по некоторым данным в мире секвенируется до 10 млн.  п. о. в день. Уже в конце 1999 г. высказывались предположения, что черновой вариант всего генома человека появится в 2000 году! Действительно, интенсивность секвенирования особенно возросла после 1998 г. , когда началась беспрецедентная гонка между 1 100 учеными Мирового Сообщества проекта“Геном Человека”и частной акционерной фирмой Celera Genomics (США), завершившаяся официальным заявлением о получении“чернового” варианта генома человека весной 2000 года. Помимо человека, в настоящее время полностью секвенированы геномы еще 600 видов организмов, в т. ч. бактерий, дрожжей, аскариды и дрозофилы. На подходе находится сиквенс генома лабораторной мыши.

Естественно, впечатляют и конкретные результаты столь стремительного прогресса. Так, если к маю 1999 г. было просеквенировано около300Ч106 п. о, т. е. только 10% генома, то 17 ноября 1999 г. президент Билл Клинтон, правительство и научная общественность США торжественно отметили полный сиквенс первого миллиарда нуклеотидов, т. е. 1/3 всего генома человека! Тогда же появилось сообщение и о полном секвенировнии хромосомы 22  —первой хромосомы человека, для которой была установлена точная последовательность ДНК длиной 33, 4 Мб! Так, была написана и представлена на суд мировой общественности первая Глава Главной Книги Следующего Тысячелетия! Основная заслуга в этом принадлежит ученым Сэнджеровского Центра (Кембридж, Великобритания), а так же ученым США, Канады, Швеции, Новой Зеландии, Австралии и других стран. Всего на 22-й хромосоме (кстати, одной из самых маленьких хромосом в кариотипе человека) было просеквенировано 33. 4 миллиона п. н. и выявлено 545 генов размерами от 1000 до 583 000 п. о.

В апреле 2000 года была расшифрована структура  —хромосомы 21 длиной 33, 5 Мб. В отличие от хромосомы 22, трисомия которой не совместима с жизнью после рождения, трисомия 21-й хромосомы является причиной наиболее частой хромосомной болезни  —болезни Дауна. Отчасти эти различия, как оказалось, связаны с тем, что число генов на хромосоме 21 равно 225, то есть более чем вдвое меньше, чем на хромосоме 22.

Наличие данных о числе генов в двух разных хромосомах, на долю которых приходится 2% ДНК генома, позволило рассчитать общее число генов в кариотипе человека равным 40 000.

В начале мая было официально объявлено и о завершении “чернового”варианта генома человека и Международной программой Геном Человека. Хронологически первой в этой сенсации значится частная фирма Celera Genomics, сделавшая такое заявление еще в апреле 2000 на конференции HUGO (Human Genome Organization).

Между тем, реальная картина секвенирования генома человека не выглядит столь безоблачной. К июню 2000 года только 20% генома человека секвенировано более 10 раз, т. е. с вероятностью ошибки менее1Ч 106п. о. ; 70% генома человека просеквенировано менее 10 раз, а 10% генома (по различным причинам, главным образом, из-за трудностей клонирования в бактериях) еще вообще не секвенированы. Предполагается, что работа по секвенированию будет завершена к концу 2000 года и, во всяком случае, ранее 2003 года, т. е. до 50-ти летнего юбилея глобального открытия Двойной Спирали ДНК Уотсона–Крика!

    Новые стратегические направления в “Геноме человека”

Исследования генома человека уже привели к возникновению таких новых научных направлений, и, соответственно, программ как“Функциональная Геномика” (“Functional Genomics”) (I); “Генетическое Разнообразие Человека” (“Human Genome Diversity”) (II); “Этические, Правовые и Социальные Аспекты Исследований Генома Человека” (“Ethical, Legal and Social Implications  — ELSI”) (III) (Collins et al. , 1998; Collms, 1999). Эти направления, особенно II и III, активно проникают во все сферы жизни человека, и позволяют уже сейчас говорить о быстро нарастающем“генетизации”человечества. Ниже кратко рассмотрены основные научные направления, обязанные своему появлению исследованиям генома человека и, по сути, являющиеся логическим продолжением данной программы.

    Функциональная геномика.

По мере стремительного увеличения числа картированных генов, все более очевидным становится недостаток данных об их функциях и, прежде всего, о функциональной значимости тех белков, которые они кодируют. Из более 30 тысяч генов уже идентифицированных на физической карте генома человека, на сегодняшний день изучены в функциональном отношении не более 5–6 тыс. Каковы функции остальных 25 тысяч уже картированных и такого же числа еще некартированных генов, остается совершенно неизвестным и составляет основную стратегическую задачу исследований в программе“Функциональная Геномика”. Нет сомнения в том, что именно изучение структуры, функции и взаимодействия белков станет основой функциональной геномики, которую уже сейчас не редко называют“протеономикой”(Киселев,  2000). Методы направленного мутагенеза эмбриональных стволовых клеток с целью получения лабораторных животных (мышей)  —биологических моделей наследственных болезней (Горбунова, Баранов, 1997), создание банков ДНК различных тканей и органов на разных стадиях онтогенеза; разработка методов изучения функций участков ДНК, некодирующих белки; развитие новых технологий по сравнительному анализу экспрессии многих тысяч генов  — вот уже существующие подходы в решении проблем функциональной геномики  — протеономики. Предполагается, что когда будет создан генный портрет генома человека, станет возможной идентификация 200–300 000 белков. Выяснить их появление в онтогенезе, исследовать “экспрессионный профиль”сотен и тысяч генов на микропланшетах для мониторинга экспрессионного статуса клеток и тканей в норме и при различных заболеваниях  —центральная задача Функциональной Геномики в так называемую постгеномную эру (Киселев,  2000). Решение ее непосредственно связано с проблемами молекулярной медицины.

    Генетическое разнообразие человека.

Геномы всех людей, за исключением однояйцовых близнецов, различны. Выраженные популяционные, этнические и, главное, индивидуальные различия геномов как в их смысловой части (экзоны структурных генов), так и в их некодирующих последовательностях (межгенные промежутки, интроны, пр. ) обусловлены различными мутациями, приводящими к генетическому полиморфизму. Последний является предметом пристального изучения быстро набирающей силы программы“Генетическое Разнообразие Человека”. Решение многих проблем этногенеза, геногеографии, происхождения человека, эволюции генома в филогенезе и этногенезе  —вот круг фундаментальных проблем, стоящих перед этим быстро развивающимся направлением. Близко примыкают к нему и исследования по Сравнительной Геномике (Comparative Genomics). Одновременно с человеком проводится секвенирование геномов других млекопитающих (мышь, крыса, кролик). Завершено секвенирование геномов микроорганизмов более 600 видов бактерий, дрожжей (1996), дрозофилы (1999), червей (Caenorhabditis elegans)  —1998. К 2003 г. будет полностью расшифрован геном излюбленного экспериментального объекта  —лабораторной мыши. Есть основания предполагать, что компьютеризованный анализ геномов различных животных позволит создать Периодическую Систему Геномов (Baranov,  1996). Будет ли она по аналогии с известной Периодической Системой Химических Элементов Д.  И.  Менделеева двумерной или окажется многомерной покажет будущее. Важно отметить, что сама идея создания такой Биологической Периодической Системы Живого Мира сегодня уже не представляется фантастичной (Lander,  1999).

    Геном Человека и Молекулярная Медицина.

Одним из решающих итогов изучения генома человека является появление и быстрое развитие качественно нового этапа медицинской науки  —Молекулярной Медицины. Идентификация многих тысяч структурных и регуляторных генов, выяснение генной природы и молекулярных механизмов многих наследственных и мультифакториальных болезней, роли генетических факторов в этиологии и патогенеза различных патологических состояний, в т. ч. многих инфекций, доказательство генетической неповторимости каждого индивидуума  —вот достижения, составляющие научную основу Молекулярной Медицины. Нет сомнения в том, что именно ей принадлежит будущее, т. е. Молекулярная Медицина, включающая Генную Терапию  — это и есть Медицина XXI века (Баранов, 2000а). Хорошо известны и многие общепризнанные достижения самой молекулярной медицины. Кратко напомним главные из них:

1.  Разработаны точные, эффективные и, в значительной степени, универсальные методы диагностики наследственных болезней на любой стадии онтогенеза, в т. ч. и до рождения (пренатальная диагностика) (Горбунова, Баранов,  1997; Пызрев, Степанов,  1997; Бочков,  1997).

2.  Разработаны молекулярные подходы для абсолютно точной идентификации личности (геномная дактилоскопия) (Янковский,  1996).

3.  Заложены экспериментальные и клинические основы генной терапии наследственных и ненаследственных болезней (Свердлов, 1996; Баранов, Баранов,  2000).

4.  На основе данных об индивидуальном биохимическом (генетическом) фингерпринте начаты исследования по фармакогенетике и фармакогеномике (Баранов, 2000, а, б). 5.  Разработаны молекулярные основы профилактической (предиктивной) медицины (Баранов и др. 2000).

Таким образом, всеобщая “генетизация”привела к появлению молекулярной медицины. Последняя, в свою очередь, положила начало новым направлениям медицинской науки, одним из которых является предиктивная медицина. Именно молекулярная медицина и ее основные направления (предиктивная медицина, генная терапия, фармкогеномика и пр. ), фундамент которых составляет геном человека, и будет определять все многообразие фундаментальных и прикладных наук о человеке в следующем столетии, а, возможно, и тысячелетии

    Функции "Информационной пустоты"

Смысловыми участками ДНК принято считать области, которые копируются так называемыми молекулами мРНК. Часть ДНК, которая не копируется молекулами РНК, считается информационно бессмысленной. Визуальное представление этих данных поражает воображение. Ведь получается, что 98, 5% протяженности хромосом - это безжизненная территория вещества без информационной "начинки", информационная пустота.

Много миллионов лет назад хромосомы многоклеточных организмов выросли в длину и толщину на несколько порядков путем увеличения каркаса ядра задолго до появления самого человека на Земле. Это не сопровождалось ростом численности генов на хромосомах. Потоки генетической информации редко и случайно касались этой территории: подобно микрометеоритам, например, сюда залетали и "застывали" уже неживыми памятниками фрагменты ДНК вирусов. Специальные приемы позволяют определять даты этих далеких событий в эволюции ДНК.

Возможно, что преобладание бессмысленных отрезков ДНК служит пассивной защитой от опасных вирусов, поскольку вероятность попадания разрушающей вирусной информации в смысловую область резко уменьшается. Огромные участки ДНК остаются "нераспаханной целиной" в течение всей жизни клеток. Хотя пустые концевые участки хромосом, как и область центромеров (первичные места спаривания родительских парных хромосом), важны для сохранения вида: они определяют строгое распознавание макрорельефа хромосомы как органеллы клетки (а не микрорельефа молекулы ДНК) одного вида по принципу "ключ-замок". Другими словами, спермии человека не оплодотворяют яйцеклетку обезьяны и наоборот, потому что хромосомы клеток двух видов не распознают друг друга. Поэтому "бессмысленные участки" ДНК осмысленно работают в хромосоме, защищая вид от вторжения чужеродной ДНК.

Поскольку макроустройство хромосомы существенно зависит от "пустой" ДНК без генов, многие события при делении клеток, копировании ДНК в дочерние клетки и окончательное растаскивание хромосом между новыми клетками адресованы участкам, незаселенным информацией для кодирования белков.

В "пустыне" этой есть прежде всего транспозоны, то есть участки, которые меняют свою позицию в геноме. Меняют не беспорядочно, а в определенные участки. Один из таких участков был обнаружен довольно случайно в прошлом году, что позволяет надеяться на его использование для внедрения нужных "терапевтических" генов. Сообщается также об открытии нового транспозона, содержащего ген, который включается на непродолжительное время в мозгу развивающегося плода. В то же время функциональные гены сами объединяются в области повышенной генной активности, которая в 200 раз может превышать средний уровень. Эта активность способна пробуждать к жизни покоящиеся ретровирусы, сожительство которых с геномом протекает бессимптомно. Эти вирусы в качестве наследственного материала несут не ДНК, а рибонуклеиновую кислоту (РНК). К ним прежде всего относятся ВИЧ и раковые вирусы.

Существует теория,   что ВИЧ является своеобразным подавителем иммунного отторжения плода, который наполовину чужероден матери по определению (вторая половина генома, развивающегося в утробе матери ребенка, досталась ему от отца). Если экспериментально подавить в плаценте, образующейся из тканей плода, ретровирусы, то не происходит "приживления" зародыша к стенке матки. А ведь подобных ретровирусов очень много в нашем геноме, и их ДНК "внедряется" в геном чаще всего именно в "пустыне".

    Генетический глобус.

Сама карта топографии генов на хромосомах напоминает глобус или контуры Земли, видимые из самолета. Основная часть генов сбита в большие и малые "города", которые разделены огромными безжизненными пространствами. Мужская половая хромосома, обедненная генами, напоминает Византийскую империю, уже пережившую эпоху взлета. За истекший период истории многие гены покинули эту территорию и перебрались в другие "страны".

Наоборот, девятнадцатая хромосома человека напоминает генетическую "столицу" весь информационный хлам и старые отжившие постройки выкинуты с этой функционально продвинутой территории. С большим трудом на этой хромосоме удалось отыскать вакантные места, не застроенные генами, то есть не несущие в реальный мир проекты трехмерной жизни мира белков и белковых машин. Вот почему аномалии 19-й хромосомы заканчиваются смертью уже в утробе матери. На техногенном языке - любая функция клетки закодирована устройством белковых машин. На девятнадцатой и двадцать первой хромосоме хорошо виден порядок жизни в "городах": вдоль главной улицы кварталы застраиваются дупликацией генов, то есть все родственники селятся рядом. Хотя бывают исключения, когда новые отпрыски генов начинают осваивать далекие территории. Хромосомы человека отличаются от хромосом бактерий, дрозофилы и низших многоклеточных максимальными перепадами плотности генов по длине двойной спирали ДНК. У человека - максимальное число "мегаполисов" генов наряду с огромными пустыми пространствами бессмыслицы. Именно на границе "генных городов" и "пустырей" родятся новые проекты переустройства старых генов или правил использования старых генов для новой функции.

    Количественный спор

Подсчеты общего числа генов в геноме человека проводились несколькими международными командами ученых. Однако общепризнанными лидерами гонки считалась частная компания "Селера" во главе с Грегом Вентером. Эта команда пришла первой к финишу, поскольку имела максимальное число секвенаторов для прочитывания генетических текстов и их классификации по признакам однородности, микро- и макрогетерогенности. Критерии, положенные в основу этой классификации, остаются пока дискуссионными. Возможно, что новые открытия в этой области повлияют на признаки, положенные в основу идентификации и периодизации таблицы генов. Сотрудники Вентера пришли к заключению, что к началу 2001 года в геноме человека со стопроцентной достоверностью идентифицировано 30-40 тыс. генов. И это оказалось в три раза меньше, чем они предсказывали еще два года назад. Вторая команда исследователей из Национального института геномных исследований США во главе с Френсисом Коллинсом независимым способом получила те же результаты - не более 40 тыс. генов в геноме одной клетки человека. Разнобой в окончательные оценки пока вносят две другие международные коллаборации ученых.

Доктор Вильям Хезелтайн (руководитель фирмы "Хьюмэн Геном Сайенс") настаивает, что в их банке содержится приватизированная информация на 120 тыс. генов. Этой информацией он не собирается пока делиться с мировой общественностью. Фирма вложила деньги в патенты и собирается заработать на полученной информации, поскольку она относится к генам широко распространенных болезней человека. Фирма "Инсайт" имеет каталог 140 тыс. идентифицированных генов человека и также настаивает на этом количестве общего числа генов человека.

Очевидно, что наспех приватизированная генетическая информация будет еще тщательно проверяться в ближайшие годы, пока точное число букв "алфавита генов" станет окончательно канонизировано. Хотя уже сейчас становится очевидным, что правило чисел и относительное положение генов на хромосоме, по-видимому, никак не предопределяют законов функционирования. Так, белковый состав многих специализированных клеток мыши, крысы и человека выглядит похожим, хотя сами гены разбросаны по-разному на хромосомах.

    Этические, Правовые и Социальные Аспекты Генома Человека

По мере все более полной “генетизации”жизни человека, т. е. проникновения генетики не только во все разделы медицины, но и далеко за ее пределы, в том числе в социальные сферы, нарастающей заинтересованностью всех слоев мирового сообщества в достижениях генетики (Collins,  1999), все более очевидным для ученых, чиновников, правительств и просто образованных людей становится необходимость решения многочисленных этических, юридических, правовых и социальных проблем, порождаемых успехами в изучении генома человека и понимании его функций (Иванов, Юдин, 1998 WHO Reports Series, 1998). Серии Этических, Правовых и Социальных программ, направленных на изучение проблем адаптации человека и общества в целом к восприятию достижений генетики, быстро развиваются при финансовой поддержке тех же комитетов, институтов и организаций, которые финансируют и программу“Геном Человека” (Collins,  1999).

В этой работе я постарался раскрыть данную тему как можно полнее и интереснее, из этого исследования видно, что основные цели структурной части программы уже в целом выполнены, хотя какие-то участки генома ученые будут“дорасшифровывать”еще долго. Программа "Геном человека" не прекращает существование, она меняет ориентацию: из структурной геномики превращается в функциональную, чтобы понять функции тех генов, которые ученые узнали. Например, американцы только что выделили 300 миллионов долларов на биоинформатику, потому что без нее ничего нельзя выяснить. Программа наконец-то начнет возвращать человечеству затраченные на нее миллиарды долларов.

Знаете, как говорят англичане: "This is the end of the beginning" - "Это конец начала". Вот именно эта фраза точно отражает нынешнюю ситуацию. Начинается самое главное и, я совершенно уверен, самое интересное.

Развитие науки идет таким образом, что мы все точнее и точнее знаем то, чего не знаем. Теперь стало совершенно ясно - мы не понимаем, для чего нужна основная часть генома. "Что" - известно, "как" - предстоит узнать…

    Список использованной литературы:

По материалам журнала Наука и Жизнь (интервью с председателем научного совета российской программы "Геном человека" профессором Л. Киселевым) V.  S.  Baranov. Genetic Approaches to Noncommunicabie Diseases eds. K.  Berg, V.  Buiyjenkov, Y.  Christen. (Springer–Verlag) p 105, 1996 F.  S.  Collins. Shattuck Lecture Medical and Societai Consequences of the Human Genome Project. New Engi. J. Mod. 341 N. I p 28 (1999).

F.  S.  Collins, A.  Patrions, E.  Jordan et al. New Goals for the US Human Genome Project: 1998–2003. Science 282 p 682 (1998).

E.  S.  Lander. Array of Hope. Nature Nature Genet Suppi. 21 January, p 3 (1999). Who Reports Proposed International Guidelines on Ethical Issues in Medical Genetics (Geneva) p 15, 1998.

Академик А.  А.  Баев. Очерки, переписка, воспоминания М. Наука, 498. А.  А.  Баев. Итоги Науки и техники. Геном Человека. ВИНИТИ. c 4 (1990). В.  С.  Баранов. Генная терапия  — медицина XXI века. Соросовский Образоват. Журнал No 3, 1 (1999). В.  С.  Баранов. Молекулярная медицина: молекулярная диагностика, превентивная медицина и генная терапия. Мол. Биология а34 No 4 684 (2000). В.  С.  Баранов. Программа “Геном человека” как научная основа профилактической медицины. Вестн. Рос.  Акад. Мед. Наук б 10 27 (2000). В.  С.  Баранов, А.  Н.  Баранов. Генная терапия наследственных болезней. Миодистрофия Дюшенна. Вопросы медицинской химии (2000). В.  С.  Баранов, М.  В.  Асеев, Е.  В.  Баранова. Гены предрасположенности” и генетический паспорт. Природа б No 3 с 17 (1999). В.  С.  Баранов, Е.  В.  Баранова, Т.  Э.  Иващенко, М.  В.  Асеев. Геном человека и гены“предрасположенности”. Введение в предиктивную медицину. Интермедика СП 271 (2000). Н.  П.  Бочков. Клиническая генетика М. “Медицина” 287 (1997). В.  Н.  Горбунова, В.  С.  Баранов. Введение в молекулярную диагностику и генотерапию наследственных заболеваний. СП“Специальная литература” 287 (1997). В.  И.  Иванов, Б.  Г.  Юдин. Этико–правовые аспекты программы “Геном человека”. М. 189 (1998). В.  П.  Пузырев, В.  А.  Степанов. Патологическая анатомия генома человека (Новосибирск: “Наука”) 223 (1997). Е.  Д.  Свердлов. Очерки современной молекулярной генетики по курсу лекций для студентов биологического факультета МГУ. Очерк 6. Генная терапия и медицина XXI века. Молекул. генет. , микробиол. , вирусол. No 4 c 3 (1996). В.  Н.  Сойфер Исследование геномов к концу 1999 года. Соросовский Образоват. Журнал6 No 1 15 (2000).

Н.  К.  Янковский. Молекулярно–генетические методы в руках детектива, или опыт исследования останков семьи последнего российского императора. Соросовский Образоват. Журнал No 2, c 21 (1996).

    На основе статей:
     Вадима Репина - члена-корреспондента РАМН (профессор) и

Игоря  Лалаянца - кандидат биологических наук, сотрудник Института нейрохирургии РАМН